Tijdens de Tachtigjarige Oorlog (De Opstand) was het Genneperhuis bij de monding van de Niers in de Maas een machtige burcht

Het beleg van het Genneperhuis door Frederik Hendrik in 1641

In 1635 hadden de Spanjaarden zich weer eens meester gemaakt van het Genneperhuis. De Spaanse bezetter verhinderde de vrije doortocht langs de Maas waardoor de Staatsen Geldern, Venlo en Roermond niet konden bereiken. De Staten Generaal in Den Haag wilde daarom kost wat kost het Genneperhuis terugveroveren. Op 7 juni 1641 vertrok Frederik Hendrik met 18.000 soldaten via Lith, Lithoyen en Megen, Ravenstein en Grave richting Gennep. In Grave voegden 2.000 man cavalerie zich bij het leger. Op 9 juni kwam het leger aan bij Sint-Agatha. 
Frederik Hendrik vestigde zich met zijn hoofdmacht in Oeffelt. Leden van de Staten Generaal namen hun intrek in het klooster van Sint-Agatha.
 
Ets van het beleg van het Genneperhuis door Frederik Hendrik
 
Frederik Hendrik begon al snel het Genneperhuis met zijn kanonnen te beschieten vanaf de Oeffeltse Maasoever. Vanaf de rivierduinen tussen de huidige Rijksweg en Onderkant beschoot de Graaf van Hoorn de vesting met zijn kanonnen. Het voetvolk viel het Genneperhuis aan door de uiterwaarden van de Maas vanaf de Middelaarse kant en vanuit de weilanden van de Maaskemp.
 
Bij Venlo en Weert waren Spaanse troepen gelegerd. Omdat hij vreesde dat hij door de Spanjaarden van buitenaf aangevallen zou worden, liet Frederik Hendrik vanuit Middelaar in recordtempo een 15 kilometer lange circumvallatielinie aanleggen. Deze lag van Middelaar via Milsbeek, Ottersum en Gennep-Zuid tot aan de Maas. Aan de overkant lag de linie tussen Beugen en Oeffelt, in een boog om Oeffelt heen naar Sint-Agatha.
 
Tijdens de belegering deden de Spanjaarden meerdere uitvallen maar ze werden telkens teruggeslagen. Ook van buitenaf voerden Spaanse troepen twee maal een aanval uit op Frederik Hendrik, maar ook deze aanvallen werden vlot afgeslagen.
Op zaterdagmiddag 27 juli 1641 gaf de Spaanse bezetting onder Thomas Preston zich over. Op maandag 29 juli vertrok het Spaanse regiment uit het Genneperhuis richting Venlo. Het Genneperhuis bleef daarna door Staatse troepen bezet tot 1672.